産業(yè)背景

藥品的(de)發展經曆了(le)天然藥物(wù)、化(huà)學↕'₹€合成藥物(wù)、生(shēng)物(wù)制(zhì)品及≈∞細胞藥品等幾個(gè)階段。

1.1天然藥物(wù)階段

在遠(yuǎn)古時(shí)代，人(rén)類對(duì)于∞≥↑↓自(zì)然和(hé)疾病知(zhī)之甚少φ☆↔(shǎo)。因此，古人(rén)将疾病€÷÷&與神秘力量相(xiàng)聯系，治病也(yě)與鬼神™∏σ÷相(xiàng)關，“醫(yī)”往往和α ≠↕(hé)“巫”密不(bù)可(kě)分(fēn)。但(dàn←±↕)這(zhè)些(xiē)神秘的(de)自(zì)然崇拜也(yě)不(b>λ​‌ù)妨礙人(rén)們發現(xiàn)身(shēn)邊的(de)事(shì↔β®)物(wù)對(duì)人(rén)體(tǐ)的(de)影(yǐn>Ωg)響，進而發現(xiàn)其中某些(xi ∞ē)動植物(wù)對(duì)疾病的(de)治療作γ₽≤π(zuò)用(yòng)。在中國(guó)，有(yǒu)《神龍本草(cǎo)↓♣‌經》一(yī)類的(de)古老(lǎo)醫(yī)∑®書(shū)傳承著(zhe)這(zhè)些(xiē)中草(c± >ǎo)藥的(de)功效,這(zhè)些(xiē)實踐經驗有(yǒu)§¶不(bù)少(shǎo)流傳至今，例如(rú)飲酒止痛、大(dà)黃("₽•→huáng)導瀉、楝(liàn)實祛蟲等。在西(xī)方，人(r÷>én)們也(yě)很(hěn)早就(jiù)知©∏≤♦(zhī)道(dào)柳樹(shù)皮可(kě)以用 ≠₹×(yòng)于解熱(rè)鎮痛。在漫長(•≥cháng)的(de)歲月(yuè)中，無數(shù)'§φ人(rén)懸壺濟世，累積的(de)豐富∏↔∏δ經驗為(wèi)人(rén)類提供了(le)早期的(de)藥<¥物(wù)庫，很(hěn)多(duō)藥<₽€₽物(wù)應用(yòng)至今。但(dàn)是(shì)這(zhè)種積累 αφ<畢竟是(shì)緩慢(màn)的(de)，古代的(de)不(bù)$✘♠ 治之症仍非常多(duō)。其原因一(yī)方面是(shì)對(d♣ uì)疾病本身(shēn)的(de)認識不(bù)足™&，對(duì)藥物(wù)的(de)治療嘗試非常随意，藥物(☆ φ→wù)作(zuò)用(yòng)的(de)發現(¥↓xiàn)具有(yǒu)偶然性；另一(yφ™≤γī)方面是(shì)患者量不(bù)足，難以重複觀察到(dào)療效，這&&©(zhè)讓确認藥物(wù)的(de)治療作(zuò)用(yòng)變得απ​(de)困難，甚至連藥物(wù)是(shì)否有(yǒu)效都(₩φ÷σdōu)難以确定。

直到(dào)1763年(nián)，英國(guó)♥♦♦✔愛(ài)德華•斯通(tōng)牧師(shī)用≥±↓✔(yòng)曬幹的(de)柳樹(shù)皮給教區≤β (qū)內(nèi)的(de)50位患有(yǒu)風 ®☆α(fēng)濕熱(rè)的(de)患者治病，并在寄給倫敦皇家(±∑jiā)學會(huì)的(de)信上(sγ≈ hàng)講述了(le)他(tā)的(de)這≤ ≥(zhè)一(yī)發現(xiàn)。30年(nián)後（1828∞λ ∞年(nián)），法國(guó)藥學家(jiā)Lerφ∑Ω'oux和(hé)意大(dà)利化(huà)≈∑學家(jiā)Piria成功地(dì)提純出水(shuǐ)楊苷(₩ Salicin)。 1833年(nián)，柏林(lín∞$ ₽)生(shēng)物(wù)堿專家(jiā)卡爾•洛維格從(cóng)中÷↕σ✘分(fēn)離(lí)出一(yī)種酸，并将之命名為≠≠(wèi)繡線菊酸——後發現(xiàn)此與柳樹(s☆£$hù)中提取的(de)水(shuǐ)楊酸是(shì)同一(yī)種物(wΩα♠ù)質。1838年(nián)，Piria從(cón&→∑g)水(shuǐ)楊苷晶體(tǐ)中提取到(dà<™o)更強效的(de)化(huà)合物(wù)，并命名為(wèi)水(shuǐ) ∏楊酸。但(dàn)是(shì)由于水(shuǐ)楊酸會(huì)使患者÷ §δ的(de)嘴巴、喉嚨和(hé)胃部感到(dào)不(bù)适，患者不(bù)願✘↕& 服用(yòng)，所以水(shuǐ)楊酸的(de>✔)應用(yòng)并不(bù)廣泛。1853年(nián)，法α←​國(guó)科(kē)學家(jiā)夏爾熱★φ(rè)拉爾成功實現(xiàn)了(le)水ε‍"(shuǐ)楊酸的(de)乙酰化(huà)，并将制(zhì©σ)作(zuò)流程發表到(dào)《化(huΩ← à)學與制(zhì)藥記事(shì)》期刊上¶±✘&(shàng)。但(dàn)由于制(zhì)備過程複雜♦"§(zá)，他(tā)沒有(yǒu)再進一(yī)步進行(xín←↑€g)實驗，這(zhè)項研究也(yě)并沒有(yǒu)得(de)到(∞₩<dào)廣泛關注。到(dào)了(le)189≈φ7年(nián)，德國(guó)化(huà)學™₹®±家(jiā)菲利克斯•霍夫曼在夏爾熱(r™∏✔©è)拉爾合成路(lù)線的(de)基礎上(shàng)解決了(l★×δe)提純方法，用(yòng)水(shuǐ)楊酸與醋酐反應合成了™≈✔∏(le)乙酰水(shuǐ)楊酸，使得(de)乙酰水(shu±©‌ǐ)楊酸的(de)量産變得(de)簡單。為(w♠≥èi)盡快(kuài)将乙酰水(shuǐ)楊酸投入市(shì)場(α  chǎng)，同時(shí)避免競争對(duì)手通(tōng)過“乙酰水(s↑™∏≈huǐ)楊酸”這(zhè)個(gè)名字 '•↓獲悉産品配方，德國(guó)拜耳公司将其起名為(wèi)Aspirin（阿司∑≠匹林(lín)）。從(cóng)柳樹(shù)皮到(d‌ ào)乙酰水(shuǐ)楊酸，也(yě)就(jiù)是(shì)阿↕¥βε司匹林(lín)，藥物(wù)的(de)發現(xiàn)用(yòng)了(l€±>e)上(shàng)千年(nián)。

1.2化(huà)學合成藥物(wù)階段

18世紀後期英國(guó)工(gōng)業(yèβ'♦☆)革命開(kāi)始，這(zhè)不(bù)僅促進了(↕ £le)工(gōng)業(yè)生(shēng)産也(yě)帶動了(le)自( ☆₹zì)然科(kē)學的(de)發展。其中‍₽有(yǒu)機(jī)化(huà)學的(de)發展為(wèi)藥理(lǐ)學提© ‍供了(le)物(wù)質基礎，從(cóng)植物(wù)∏₹±π藥中不(bù)斷提純其活性成分(fēn)☆γ≤，得(de)到(dào)純度較高(gāo)的(de)藥物(wù)，如(rú₹₩☆)依米丁、奎甯、士的(de)甯、可(kě)卡因等。以後還(hái)↑€±'開(kāi)始了(le)人(rén)工(gōng)合成新藥，​‍§δ如(rú)德國(guó)微(wēi)生(shēn→↔≥λg)物(wù)學家(jiā)P.Ehrlich從(cóng)近λ (jìn)千種有(yǒu)機(jī)砷化(huà)€₹β合物(wù)中篩選出可(kě)治療梅毒的(de)新胂凡納明(≤↑★míng)（914）。藥理(lǐ)學作(zuò)為(wèi)獨立的(de)$←÷學科(kē)應從(cóng)德國(guó)R.Buchheim（1820-€‌→®1879）算(suàn)起，他(tā)建立了(​$•™le)第一(yī)個(gè)藥理(lǐ)實驗室，寫出第一(yī)本藥理(l→λǐ)教科(kē)書(shū)，也(yě)是(shì×γ)世界上(shàng)第一(yī)位藥理(lǐ>¥<∑)學教授。其學生(shēng)O.Schmiedeberg（1838 ✘γ-1921）繼續發展了(le)實驗藥理(lǐ)學，開(k ↔āi)始研究藥物(wù)的(de)作(zuò)用(yòng)部位，被稱為(wσ¶èi)器(qì)官藥理(lǐ)學。

1.2.1開(kāi)端——阿司匹林(lí"'≥₹n)

阿斯匹林(lín)是(shì)化(huà)學合®∑成藥物(wù)的(de)開(kāi)端，主打功效是(✔​✔σshì)止痛消炎，但(dàn)随著(zhe)醫(yī)藥科(kē)學技(jì)"£術(shù)的(de)發展，其他(tā)藥物(wù)也(yě₹∑δ)陸續問(wèn)世，如(rú)泰諾（主要↔↔≥(yào)成分(fēn)為(wèi)對(duì)乙酰氨基苯£↑±♠酚）和(hé)布洛芬（主要(yào)成分(fēn)為(wèi)對(duì)異丁↑&∞←苯甲酸）。與阿司匹林(lín)相(xiàng₩∑)比，泰諾藥效更持久，布洛芬見(jiàn)效更π™​∞快(kuài)。這(zhè)些(xiē)藥物∑€↕≤(wù)都(dōu)在威脅著(zhe)阿司匹林(lín)原來(lái)★≥的(de)“神藥”地(dì)位。1950年(nián)©₹≈克雷文(wén)醫(yī)生(shēng)發現(☆Ω•→xiàn)阿司匹林(lín)可(kě)能(★$"¶néng)有(yǒu)抗血栓作(zuò)用(yβΩ∞​òng)，猜測阿司匹林(lín)可(kě)能(néng)有(yǒu)預防心肌↓'© 梗死的(de)功效。1982年(nián)英國(guó)科¥©(kē)學家(jiā)約翰萬發現(xià≥ n)阿司匹林(lín)的(de)抗凝機(☆©jī)制(zhì)，即阻止血小(xiǎo)闆聚積；同時(shí)也(yě)©♠發現(xiàn)了(le)這(zhè)類非↓<→¥甾體(tǐ)抗炎藥（NSAIDs）可(kě)以通(tōng)過抑 ↔π制(zhì)環氧化(huà)酶來(lái)抑制(zh≤φì)前列腺素的(de)合成，從(cóng)而達↕₩¶‍到(dào)止痛消炎的(de)作(zuò)用(yòng)。他(tā)也(yě)↔εΩ§因此獲得(de)1982年(nián)的(d→♦e)諾貝爾生(shēng)理(lǐ)學或醫(yī)♦π學獎。1985年(nián)美(měi)國(guó)衛生(shēng)'↑®與民(mín)衆服務部長(cháng)瑪格麗(lì)特宣★¥× 布“阿司匹林(lín)可(kě)有(yǒ ε¥u)效預防二次心梗發作(zuò)”；1988年☆↓©©(nián)“內(nèi)科(kē)健康醫(yī)學研究”雜(zá)志(zhìε )公布了(le)阿司匹林(lín)可(kě)能(néng)降∑↔≤低(dī)心髒病的(de)發病率；1996年α'(nián)FDA（美(měi)國(guó)食品藥品管理(lǐ)局）"‌δ‍推薦阿司匹林(lín)作(zuò)為(wè ∞πi)預防心髒病的(de)常規用(yòng)藥。自(zì)此，阿司 ​π₽匹林(lín)用(yòng)于治療心血管疾病，重β↓回“醫(yī)藥之王”的(de)寶座。而在近(jìn)些Ω✘★↓(xiē)年(nián)，阿司匹林(lín)還(há☆'Ωπi)被發現(xiàn)可(kě)以用(yòng↔™)于預防和(hé)治療結腸癌，提高(gāo)乳腺癌患者的(de₹<)生(shēng)存率，表明(míng)其在抗癌方面有(yǒu)巨↕♣∑↑大(dà)的(de)潛力。經過100年(ni✔®án)的(de)發展，阿斯匹林(lín)仍在醫(yī)藥舞(wǔ)台上(s♦₽€Ωhàng)熠熠生(shēng)輝。

1.2.2發展——青黴素

人(rén)類與細菌的(de)對(duì)抗曆史悠久，兩千五百多(duō)γδ‌年(nián)前的(de)古代中國(guó)人(rén)就φβ ←(jiù)意識到(dào)“黴”能(néng)幫助傷口順利愈合，但"♠α&(dàn)這(zhè)隻是(shì)一(yī)種民(mín)間(★$jiān)土(tǔ)法。20世紀40年(nián)>σσ代以前，人(rén)類一(yī)直未能(nénπγασg)掌握一(yī)種能(néng)高(gāo)效治療細菌性感染且副作(zuò€ε)用(yòng)小(xiǎo)的(de)藥物(wù≠ &γ)，往往一(yī)個(gè)小(xiǎo)小(xiǎo)的(de)傷口感染就α ​σ(jiù)能(néng)奪去(qù)一(yī)個(gè)人(rén)的(de₽↕)生(shēng)命。第一(yī)次世界大(dà)戰期間(jiān)'←，作(zuò)為(wèi)英國(guó)皇♠≠‍♣家(jiā)陸軍醫(yī)療隊隊長(ch≤λγ↔áng)的(de)亞曆山(shān)大(dà)•弗萊明(míng)目₩®睹了(le)大(dà)量的(de)傷員(yuá★∏€↓n)因為(wèi)傷口細菌感染而死于敗血症。回到(d∞£'ào)倫敦後，他(tā)開(kāi)始專心研究感染傷口最常見<'(jiàn)的(de)病菌葡萄球菌，在一(yī)隻隻培養皿裡(lγ↕ǐ)培養出葡萄球菌，然後再試驗用(yòng)各種藥劑去(qù)&♠>β消滅它們，然而一(yī)無所獲。直到(dào)1928年(nián)，英國(☆×←guó)細菌學家(jiā)亞曆山(shān✘$≤φ)大(dà)•弗萊明(míng)在偶然中發現(xiàn​±£)了(le)青黴素，為(wèi)日(rì)後這(zh★✔≈↔è)種抗菌素的(de)廣泛應用(yòng)打開(kāi)了©∑♦≠(le)一(yī)扇門(mén)，青黴素也(yě)成為(wèi)了(le¶♣)第一(yī)種能(néng)夠治療人(rén)類疾病的(de)抗生(sh₹​₽¶ēng)素。

1.2.2.1青黴素的(de)發現(xiàn)

1945年(nián)，青黴素先後二次發現(xiàn♦≈ )的(de)有(yǒu)功之臣——弗萊明(mín÷​ g)、弗洛裡(lǐ)、錢(qián)恩，一(yī)同榮獲了(le>¶)該年(nián)度的(de)諾貝爾生(shēn★ g)理(lǐ)和(hé)醫(yī)學獎。青黴素是(sh© ì)人(rén)類發現(xiàn)的(de¥✔)第一(yī)種抗生(shēng)素，其後，頭孢類、沙星類等✘•♠抗生(shēng)素種類陸續被發現(xiàn)→≥✔↕和(hé)應用(yòng)，但(dàn)青黴素至今仍然作(zuò)為(wèi)Ω♣≥最主要(yào)的(de)一(yī)類抗菌藥在臨≤©☆床上(shàng)廣泛使用(yòng)。

1928年(nián)9月(yuè)，度假歸來(lái)的(de)£ 弗萊明(míng)發現(xiàn)他(tā)之前放(fàng)在實驗室角 ©∞σ落的(de)細菌培養皿中，有(yǒu)一(yīα♦∏)隻竟長(cháng)出了(le)一(yī≠©)團青綠(lǜ)色的(de)黴毛。顯然，這(zhè)是(€∏☆shì)某種天然黴菌落進去(qù)造成的(de)。弗萊明(míng)正©∞&想把這(zhè)發了(le)黴的(de)培養物(wù)倒掉​♣φ，突然産生(shēng)了(le)一(yī)個(gè)念頭：把它拿(ná)到(σ䥩dào)顯微(wēi)鏡下(xià)去(qù)看(kàn$Ωσ)看(kàn)。這(zhè)一(yī)看(♥♠kàn)不(bù)要(yào)緊，結果弗萊明(<&míng)發現(xiàn)，在黴菌周圍，原本生(shēng)€≤長(cháng)旺盛的(de)葡萄球菌竟然都(dōu)被‌π↑殺死了(le)。這(zhè)個(gè)現(¶★xiàn)象深深吸引了(le)弗萊明(míng)。這(z<σ​≥hè)是(shì)不(bù)是(shì)他(♦ &γtā)夢寐以求、已追尋了(le)好(hǎo£™→Ω)幾年(nián)的(de)葡萄球菌的(de)​×ε克星呢(ne)? 弗萊明(míng)立即動手大(dà)量培養這(₹‌zhè)種青綠(lǜ)色的(de)黴菌，ε£将培養液過濾，滴到(dào)葡萄球菌中去(qù)，☆↔‍♠結果葡萄球菌在幾小(xiǎo)時(shí)之ε✔&≈內(nèi)全部死亡。将濾液沖稀800倍居然仍能(néng)殺死葡萄球菌。λ¥經過反複試驗，弗萊明(míng)證實是(shì)青黴菌分(fēn)泌出↕< Ω的(de)某類化(huà)學物(wù)質可(kě)以在幾小(♥®₽xiǎo)時(shí)內(nèi)導緻周圍的(de)葡萄球菌死 ®β 亡并溶解。弗萊明(míng)還(hái)不(bù)清楚這(zhè)類物(>•♦'wù)質究竟是(shì)些(xiē)什(shé♥±δn)麽，于是(shì)根據他(tā)培養的(de)✔‌÷<黴菌種類——青黴菌（Penicillium），把該物(wù)←δ質命名為(wèi)盤尼西(xī)林(lín)¶‍α（Penicillin），也(yě)就(jiù∞&≥)是(shì)青黴素。接下(xià)來(lái)，他(tā)又(yòu‍")做(zuò)了(le)病理(lǐ)試驗，把青黴素注入小(xi•εΩ≈ǎo)白(bái)鼠體(tǐ)內(nèi)，結果什(shén±λ)麽影(yǐng)響也(yě)沒有(yǒu)，證明(m ™íng)青黴素對(duì)動物(wù)無毒害α<™÷。他(tā)又(yòu)在家(jiā)兔的(de)眼睛裡(lǐ)滴✘✘‌入這(zhè)種液體(tǐ)，也(yě)沒有(yǒu)發現(xiàn)異常現♣♥★(xiàn)象。1929年(nián)6月(yuè)，弗萊明(míng)把自(↓σββzì)己的(de)發現(xiàn)寫成論文(wén)，發表在英國(guó) © ★的(de)《實驗病理(lǐ)學》季刊上(shàng)。

然而在那(nà)個(gè)時(shí)代，青黴素雖然能↔♣₩±(néng)殺死細菌，但(dàn)其具體(tδ¶σ₹ǐ)有(yǒu)效成分(fēn)還(hái)沒弄‍≠♣φ明(míng)白(bái)，更别說(shuō)滿足臨床使用(y≥πòng)的(de)工(gōng)業(yè)化(huà)生₩₽₹(shēng)産了(le)。弗萊明(míng)的(de)發現(xiàn)沒能(λ< εnéng)引起醫(yī)學界廣泛的(de)重視(shì♦→♣)，他(tā)也(yě)一(yī)直未能(néngσ' )找到(dào)提取高(gāo)純度青黴素的(de)方法，想要(yào±≈✔∏)量産更是(shì)難于登天。弗萊明(míng)始 ↕終都(dōu)沒有(yǒu)放(fàng)棄用(yòng)青黴素∑÷$治療疾病的(de)希望，為(wèi)之做(zuò)出了(le"¶✘♣)各種努力和(hé)嘗試，但(dàn)都(d→σ€ōu)不(bù)了(le)了(le)之。

1.2.2.2 青黴素在中國(guó)的(de)發展

提到(dào)青黴素在中國(guó)的(de)發展，就(jiù)不(bù)能(>×÷néng)不(bù)提到(dào)被譽為(wèi)“中國(gu≤♥★ó)的(de)青黴素之父”的(de)微(wēi)生(shēn↔≤λg)物(wù)學家(jiā)和(hé)農(nóng)業(yè♠♠)教育家(jiā)樊慶笙。樊慶笙于1940年(nián)赴美₩‍(měi)留學，取得(de)博士學位。1944年(nián•‍↓)1月(yuè)，他(tā)跟随美(měi)國(↔≥‌₽guó)醫(yī)藥助華會(huì)，乘坐(zuò↓•♥&)美(měi)軍的(de)運輸船(chuán)和(hé)運輸機(jī)，∏'∞δ沖破日(rì)軍的(de)層層封鎖，輾轉從(có¥"÷ng)印度沿駝峰路(lù)線飛(fēi)越喜馬拉雅山(shān)回到(dàδ∞∏o)了(le)祖國(guó)。他(tā)随身(shπ‍‌ēn)帶著(zhe)剛在美(měi)國(guó)問(wèn)世不(bù)久，當§ 時(shí)比黃(huáng)金(jīn)還(hái)貴重的(de)三試管盤尼  西(xī)林(lín)菌種。1944年(ni♥♥♠↕án)樊慶笙在昆明(míng)極簡陋的(de)條件(jiàn ✘★♥)下(xià)，帶領助手朱既明(míng)，制(zhì)造出中國(guó ¥)第一(yī)批5萬單位一(yī)瓶的(de)盤尼西(xī)林(lín≥✔)制(zhì)劑，并由他(tā)審定了(le)中國(guó)學名—'₹α—青黴素。戰亂中的(de)中國(guó)成為(wèi)世界上(shà≤±φ←ng)率先制(zhì)造出盤尼西(xī)林(lín)的(de)七  •≈個(gè)國(guó)家(jiā)(英、美(měi)、法、荷蘭、丹麥、瑞典和'<ε(hé)中國(guó))之一(yī)。這(✘‌÷↔zhè)一(yī)令人(rén)矚目的(d×σ∑₹e)成就(jiù)得(de)到(dào)了(le)世界的(dσ←​ e)公認。抗戰勝利之後，為(wèi)了(le)使青黴素早日(rì)投入批₩£量生(shēng)産，樊慶笙受聘于上(shàng)海<→(hǎi)生(shēng)化(huà)實驗Ω✘處，忙于青黴素生(shēng)産中最關鍵的(de)環節——青黴素菌Ω☆‌種的(de)篩選和(hé)培育，從(cóng)而為(w₽  èi)青黴素的(de)批量生(shēng)産打下(xià₩ε")了(le)基礎。

解放(fàng)後，1950年(nián)3月(yuè)，陳毅市(£★↓shì)長(cháng)批示成立“上(shàng&£)海(hǎi)抗生(shēng)素實驗所”，童村(cūn)任所長(c→‍Ωháng)，因地(dì)制(zhì)宜，土(tǔ)法上(shà♠∞ng)馬，制(zhì)造出中國(guó)首台≥←“青黴素發酵罐”。第二年(nián)成功試制(zhì)了®Ω♥(le)第一(yī)支國(guó)産青黴素針劑。1953年(nε♥≥ián)5月(yuè)，上(shàng)海(hǎ♠∞↔i)抗生(shēng)素實驗所更名為(wèi)上(shàng)海(hǎi)第ו三制(zhì)藥廠(chǎng)，開(kāi)始批量生(shēng)産青∏&✔黴素，結束了(le)我國(guó)長(chá→£↕ng)期不(bù)能(néng)生(shēng)産青黴素的(de)局面和♣>'(hé)全部依賴進口的(de)曆史，自(zππ​↕ì)此我國(guó)抗生(shēng)素生(shēng)γΩ₩産走上(shàng)了(le)工(gōng)業(yè)化(huà)的(d>₩♦€e)道(dào)路(lù)。到(dào)2001年(nián)，中↕>φ₩國(guó)的(de)青黴素年(nián)産量已∑♥ '居世界首位。目前，我國(guó)青黴素行(x​₩Ω÷íng)業(yè)有(yǒu)超過300家(jiā)企業(yè)，青±•黴素單方制(zhì)劑有(yǒu)230多(duō)家(j♣Ω¶iā)企業(yè)，複方青黴素制(zhì)劑有(yǒu)1≠∑50家(jiā)企業(yè)。

1.3 生(shēng)物(wù)制(zhì)品階段

1.3.1 生(shēng)命科(kē)學經曆的(de)第一&¥< (yī)次革命

第一(yī)次革命是(shì)上(shàng)世紀五六十年(nαβián)代(1950-1960)，以核酸雙螺旋←♣§結構發現(xiàn)确定了(le)生(shēng)命科(∑↔kē)學中心法則，開(kāi)啓了(le)分(fēn)子(zǐ)生(sh≈×‍©ēng)物(wù)學、細胞生(shēng)物(wù)學的(de)時(shí)代δ±。

1.3.1.1抗體(tǐ)藥物(wù)的(de)發生(s₩→hēng)發展

抗體(tǐ)是(shì)一(yī)種由B細胞識别φ 抗原後活化(huà)、增殖分(fēn)化(hu¥≠εà)為(wèi)漿細胞，并由漿細胞合成與分(fē​ €n)泌的(de)、具有(yǒu)特殊氨基酸序列的(de)、能(néng)♦‍φ夠與相(xiàng)應的(de)抗原發生(shēng)特異性結合∑'♠的(de)免疫球蛋白(bái)分(fēn)子(zπ↑ǐ)。抗體(tǐ)的(de)出現(xiàn)極大(dà)地(dì☆™)幫助了(le)醫(yī)生(shēng)治愈疾病。而說(shuō)到(dào★₩)抗體(tǐ)，又(yòu)不(bù)得(de)≠​不(bù)讓人(rén)想到(dào)抗體(tǐ)藥。抗體(↔"tǐ)藥是(shì)一(yī)種以細胞、基因工(gōng)程技(j>±∏↓ì)術(shù)為(wèi)主題、采用(yòng)抗體(∞&≠↔tǐ)工(gōng)程技(jì)術(shù)進行(xíng)制(zhì)備的(&★εαde)生(shēng)物(wù)制(zhì)劑藥物(wù)，其與靶抗原結合‌‌‍具有(yǒu)高(gāo)特異性、有(yǒu)× ↓效性和(hé)安全性，臨床用(yòng)于治療惡性腫瘤、自(zì)身(s'±✘hēn)免疫病等重大(dà)疾病。目前發≈​展迅速，但(dàn)其發展并不(bù)是(shì)一(♣★yī)蹴而就(jiù)。抗體(tǐ)的(de)發現(xiàn)以及抗體(tǐ♥∞ )藥的(de)臨床應用(yòng)經曆了(le)一(yī€∑)段漫長(cháng)的(de)曆史進程。

19世紀80年(nián)代後期，學者們在研究病原菌的(de)過程中發現 δ(xiàn)在感染者的(de)血清中有(yǒu)“殺菌✔&§素”(bactericidins)，也(yě)就(jiù) ♦☆>是(shì)最早發現(xiàn)的(de)抗體(tǐ)。當時(shí)→≈↓₹的(de)科(kē)學家(jiā)們根據抗體(tǐ)來(lái)源∞₹β$的(de)特性，把能(néng)刺激宿主産生(shēng)抗體(<✘tǐ)的(de)物(wù)質命名為(wèi)抗原，從' (cóng)而使抗體(tǐ)研究成為(wèi)免疫​★>₹學的(de)一(yī)個(gè)重要(yào)分(fē≈¶γ∏n)支，促進了(le)抗體(tǐ)治療的÷≠α(de)快(kuài)速發展。抗體(tǐ)發現(xiàn)早期，科(kē®• ↔)學家(jiā)們前赴後繼緻力于解析抗體(tǐ)的(d§​φe)結構，但(dàn)由于落後的(de)實驗₽♣★條件(jiàn)，進展緩慢(màn)。直到(dào)20世紀50年®↕α÷(nián)代，科(kē)學家(jiā)們對(duδ₽ì)抗體(tǐ)的(de)結構和(hé)抗原抗體(tǐ™​©)識别機(jī)制(zhì)的(de)理(lǐ)解還(hái)非常淺 ≤$顯。

1953年(nián)，英國(guó)生(&★shēng)物(wù)化(huà)學家(jiā)F™≥λ♠rederick Sanger成功解析了(le)同樣身(shēn)為↕¥γ£(wèi)蛋白(bái)質的(de)胰島素的(de)化(huà)學結構¥↔©₽，從(cóng)而為(wèi)科(kē)學家(jiā)們解析抗體(tǐ)β≤結構指明(míng)了(le)方向。抗體(tǐ)結構的(de)解析離(lí®∑)不(bù)開(kāi)美(měi)國(guó)生(s↑♠↑γhēng)物(wù)學家(jiā)Gera×∏™≠ld Maurice Edelman，他(tā)受到(dào)Sanger解析↓✔×胰島素結構的(de)啓發，用(yòng)β-巯基乙醇處理(lǐ)免疫球蛋白(£δ bái)G，将其分(fēn)解成兩條鏈，根據分✘↑ (fēn)子(zǐ)量大(dà)小(xiǎo)分(fēn)别稱為(wδ&èi)重鏈和(hé)輕鏈，并在此基礎上(shàng)提出了(le)自(zì)己 ∑φ心目中的(de)抗體(tǐ)結構：重鏈和(hβ&​&é)輕鏈折疊形成奇特的(de)袋狀結構，從(cóng)而識别≥←×£抗原。

1963年(nián)，Edelman與Rodney Robert Po♥πrter（Sanger的(de)第一(yī)個(gè)博士研究生(sh•δ♦"ēng)）結合兩人(rén)多(duō)年(nián)的(de)研究結果，提出¥←↕了(le)比較成熟的(de)抗體(tǐ)分(fēn)子(zǐ)'ε模型。他(tā)們認為(wèi)，抗體(tǐ)是(shì)由兩條重鏈和(héγβ ¥)兩條輕鏈組成的(de)“Y”型對(duì↓₹®‍)稱結構，一(yī)條輕鏈和(hé)一(yī)™€↕<條重鏈的(de)一(yī)半組成了(le)“Y₹₩'”型結構的(de)分(fēn)支。抗體(tǐβ≠★₽)識别抗原的(de)特異性結合位點位于“Y”型結構的(de)兩個(gè)分¥≤(fēn)支的(de)頂端，輕鏈和(hé)重鏈都(dōu)有(yǒ뮥u)一(yī)部分(fēn)包含其中。

1969年(nián)，Edelman和(hé)Porte©≤£r完成了(le)一(yī)項在當時(shí)了(le)不(bù)起的(deπ↕ ​)成就(jiù)，他(tā)們成功對(d<₽₹uì)抗體(tǐ)1300多(duō)個(gè)氨基酸序列進←>≠✔行(xíng)了(le)測定，是(shì)當時π (shí)測定氨基酸序列的(de)最大(dà)的(de)蛋白(bái)≤₹¥ 質分(fēn)子(zǐ)。Edelman等繼續深入研↕&究，陸續提出了(le)越來(lái)越精确的(deβ​✘☆)抗體(tǐ)分(fēn)子(zǐ)結構，包括重鏈可(kě)變區(qū¶φ↓€)、重鏈恒定區(qū)、輕鏈可(kě)變區(♠>qū)、輕鏈恒定區(qū)以及抗體(tǐ)內(nèi)部二硫‍∏鍵的(de)位置，同時(shí)他(tā)認為(wèi)抗ⶮ&體(tǐ)的(de)差異是(shì)由可(kě)變✔>區(qū)的(de)差異決定的(de)。通(tōng)過對(duì€₩)抗體(tǐ)結構的(de)不(bù)懈研<€§究，抗體(tǐ)識别抗原的(de)結構基礎得(de)到(dào≈§)了(le)有(yǒu)效闡釋，卻仍無法回避抗體(tǐ)多(duō)樣性這(z±↓ hè)一(yī)基本問(wèn)題。抗體(tǐ)的(deα<)分(fēn)子(zǐ)序列并不(bù)固定，免疫系統能(néng)夠産生(s≥≈hēng)不(bù)同抗體(tǐ)結合不(bù§✘↑)同的(de)抗原物(wù)質。若依據“一(yī)個(g處£&)基因編碼一(yī)條多(duō)肽鏈”的(de)理(lǐ)論，即使‌&人(rén)類基因組都(dōu)無法滿足抗體(α≈tǐ)多(duō)樣性編碼的(de)需求。

1975年(nián)，英國(guó)科(kē)學家(jiā)M→↕¥"ilstein和(hé)法國(guó)科(kē)學家(jiā)Kohler€↓‍将鼠源的(de)B淋巴細胞同腫瘤細胞融合形成雜(∏≠÷ zá)交瘤細胞,奠定了(le)單克隆抗體(tǐ)藥←↕<λ物(wù)發展的(de)基礎，并因此獲得(de♠<§)1984年(nián)諾貝爾獎。第一(yī)代單Ω‌→克隆抗體(tǐ)（monoclonal antibody, M₩♠×≥Ab）就(jiù)此誕生(shēng)。這(zhè)種抗體(t λ≤ǐ)特異性高(gāo)，性質均一(yī)，φ←σ∞易于大(dà)量生(shēng)産，為(wèi)腫瘤等疾病的(de)治療帶來(ε★‌←lái)了(le)新的(de)希望。但(dàn)由于人(rén)的(de)免疫​₩>系統可(kě)以識别鼠源性單克隆抗體(tǐ)，産生(shēng)人(πλrén)抗鼠抗體(tǐ)并将其中和(hé)，因此限制(zhì)了(le)它的($β'de)應用(yòng)。并且由于抗體(tǐ)本身(shēn)β£♥±分(fēn)子(zǐ)質量較大(dà)、體(tǐ'↑)內(nèi)血管穿透力低(dī)、生(sh€δ≥ēng)産成本高(gāo)等原因不(bù)利于大(dà)規模工(gōng)業(β​‍yè)化(huà)生(shēng)産，因此開(kāi)發•™≥一(yī)種适用(yòng)于大(dà)規模工(gōng)業(yè)化(hu♦γ® à)生(shēng)産條件(jiàn)的(de)新型抗體(tγ&  ǐ)藥物(wù)刻不(bù)容緩。

1976年(nián)，日(rì)本科(kē)學家(jiā)利根川進和(hé£α£↑)同事(shì)在不(bù)産生(shēng)抗體₩≤​(tǐ)的(de)胚胎細胞和(hé)産生(shēng)抗體(tǐ)的(d✔>×e)骨髓瘤細胞中檢測抗體(tǐ)輕鏈基因分(fēn)布時(shí∞∏)發現(xiàn)，胚胎細胞中不(bù)同抗體(tǐ)基因距離(lí)較× 遠(yuǎn)，而骨髓瘤細胞中抗體(tǐ)基因距離(lí)接×∏≤∏近(jìn)。這(zhè)個(gè)發現(xiàn)說(shuō)明ε®(míng)生(shēng)殖細胞在發育成免疫細胞的(de)過程中，抗★γ™體(tǐ)基因發生(shēng)了(le)重新分(fēn)布現✘≤÷β(xiàn)象。利根川進在此基礎上(shàng)用(yòng)一(yī)系列$≠×确鑿的(de)實驗數(shù)據确定了(le↕←∏✔)抗體(tǐ)多(duō)樣性是(shì)由B淋巴細胞中•₹抗體(tǐ)基因的(de)染色體(tǐ)重排和®πε♣(hé)突變造成的(de)。根據估算(su©↓≥àn)，抗體(tǐ)基因通(tōng)過重組和(hé)突變甚至可(kě)以編♦δ♠≥碼100億種不(bù)同的(de)抗體(tǐ)，很(hěn)好(hǎo)地(d←€§ì)解釋了(le)抗體(tǐ)多(duō)樣≠λ性産生(shēng)的(de)原因。1987年(nián)，利根≥★川進因抗體(tǐ)多(duō)樣性的(de)突破性研究獨享了(le)該年(ni∞γ₹™án)度的(de)諾貝爾生(shēng)理(lǐ)學或醫(yī)學獎。↕δΩ‌

1.3.1.2鼠源單克隆抗體(tǐ)

1986年(nián)第一(yī)個(gè)鼠源單克隆抗體(tǐ)藥物( >↕Ωwù)Muromonab‐CD3(orthoclone OKT3±∏∑,Janssen‐Cilag)被FDA批準→<上(shàng)市(shì)。但(dàn)是(shì¥✘σ )因為(wèi)免疫源性強，産生(shēng)人(rén)抗小(x£•→↑iǎo)鼠抗體(tǐ)（human anti$εδ<‐murine antibodies ，HAMA),導緻藥物(wù)被快(k¶‍uài)速清除，半衰期隻有(yǒu)幾個(gè)小(xiǎo)時(sh$✘∞∞í)到(dào)十幾個(gè)小(xiǎo)時(↔€≈εshí)，而且機(jī)體(tǐ)抵抗藥物(wù)的(₩♥≠<de)IgE抗體(tǐ)會(huì)引起緻命σΩ的(de)過敏反應。這(zhè)促使單克隆≈≥抗體(tǐ)很(hěn)快(kuài)進入到σ>®€(dào)人(rén)源化(huà)改造的(de)時(shí)期。

1.3.1.3人(rén)-鼠嵌合抗體(₽∑tǐ)（-ximab/-昔單抗）

鼠嵌合抗體(tǐ)是(shì)指鼠源抗體(tǐ)的(de)恒定區≤₹(qū)被人(rén)抗體(tǐ)的(de)恒定區(qū)所™₹取代，保留鼠單抗的(de)可(kě)變區(qū)序列，形₹ε∞成所謂的(de)人(rén)鼠嵌合抗體(tǐ)。在20世紀80年(nián)♦×代中期，研究者通(tōng)過基因工(gōng)程方法改造鼠源單克隆抗體(©₩<±tǐ)制(zhì)備人(rén)源化(huà)抗體(tǐ↑ )（humanized antibody）。1€×♥₽984年(nián)Morrison等人(rén)将鼠單抗可(♦↔×kě)變區(qū)與人(rén)IgG恒定區(qū)®®©≠在基因水(shuǐ)平上(shàng)連接在一(yī)起≈ ，成功構建了(le)第一(yī)代人(rén)∏¥∞÷-鼠嵌合抗體(tǐ)。

嵌合抗體(tǐ)成功的(de)案例：

Rituxan (中文(wén)名美(měi)羅華)，羅氏公司的(d ✔e)抗 CD20 抗體(tǐ)，用(yòn≠®•₩g)于治療 B 淋巴瘤，含人(rén)IgG1恒定區(≤§€&qū)。它的(de)抗淋巴瘤作(zuò)用(yòng)主要(y♦‍ào)來(lái)自(zì)于補體(tǐ)作(zuò)用(yòng)、ADC♦®™<C作(zuò)用(yòng)。2015年(nián)此單一(yī)産品的(deγ®)銷售額達到(dào)70億美(měi)元。但(dàn)<ε‌∑是(shì)更多(duō)的(de)臨床數(shβ§↑ù)據顯示，不(bù)同的(de)嵌合抗體(tǐ)有(yǒu)著(zhe)不(<↕bù)同程度的(de)免疫原性，所以有(yǒu)必要(yào"≥∏λ)進一(yī)步降低(dī)鼠源性。

1986年(nián)來(lái)自(zì)于MRC（Me↔εdical Research Counciγ>l）的(de)科(kē)學家(jiā)P T Jones, P H Dear,₹"♥ J Foote, M S Neuberger, G WγΩδπinter等開(kāi)發了(le)嵌合體φ↑♣(tǐ)抗體(tǐ)技(jì)術(shù)，将小(xiǎo)鼠含₽↑€☆CDR的(de)可(kě)變區(qū)移植到(dào)人($♣rén)抗體(tǐ)框架上(shàng)，形成嵌合體(tǐ©≥≠')抗體(tǐ)，保留CDR區(qū)的(de)抗原結合能(néng)• ← 力，又(yòu)降低(dī)了(le)鼠源≥♣成分(fēn)到(dào)30%左右，大(dà)εα'↑大(dà)降低(dī)了(le)免疫源性，延長(cháng)了(§™β®le)半衰期，減弱了(le)過敏反應。

經典藥物(wù)舉例:

Abciximab/REOPRO®，來(lái)自(zì)于Isu Abxisδ&，是(shì)GPⅡ b/Ⅲa受體(tǐ)拮抗劑，1993年(nián)12月↑$(yuè)份被FDA批準用(yòng)于經皮冠狀動¥α↔×脈介入治療（PCI）過程中預防心髒缺血并發症。

Rituximab/RITUXAN®/MABTHERA§©₹α®/ 利妥昔單抗 （美(měi)羅華），來(lái)自(zì)于Ro←✘σche/Genentech，靶向于CD20的₹¥£(de)單克隆抗體(tǐ)，通(tōng)過抗體(tǐ)依賴的(® ₹≈de)細胞毒作(zuò)用(yòng)（A€$DCC）和(hé)補體(tǐ)依賴的(de)細胞毒作(zuò)用(yòng<££)（CDC）殺傷腫瘤B細胞，于1997年(nián)11月(yuè)26日(r£εì)獲FDA批準上(shàng)市(shì)，用<€£(yòng)于治療非霍奇金(jīn)淋巴瘤、慢(§®™'màn)性淋巴細胞白(bái)血病以及其他(tā)♠₹γδ非腫瘤疾病。

Basiliximab/SIMULECT®/巴利✔Ωσε昔單抗/别名舒萊/巴西(xī)單抗，來(l £ ≤ái)自(zì)于諾華，靶向CD25（IL-2Rα）抗體(tǐ)，1998&→§λ年(nián)獲批，适應症為(wèi)急性器(qì)官移植排斥δ♦∑反應。

Infliximab/REMICADE®/ 英夫利昔單抗 /類克，來(lái ")自(zì)于Janssen Biotech ，TNF-α阻斷劑，1998年(↓→→nián)批準，用(yòng)于克隆氏症、類風(fēng₩★£δ)濕性關節炎、強直性脊椎炎及銀(yín)屑病關節炎≥<等疾病。

Cetuximab/ERBITUX®/西(xī)妥昔單抗 /爾必得(de)舒​™ /愛(ài)必妥，來(lái)自(zì)于默克，EG←§®πFR抗體(tǐ)，2004年(nián)批準，用≥★→(yòng)于結腸癌等EGFR陽性腫瘤。

1.3.1.4人(rén)源化(huà)↔α↑✘抗體(tǐ)(-zumab/-珠單抗)

嵌合抗體(tǐ)雖然可(kě)以部分(fēn)解決異種蛋白(bái)的(de)βε<排斥問(wèn)題，但(dàn)其鼠源可(kě)變區 ♥©(qū)依然可(kě)能(néng)會(huì)誘發HA☆™σMA反應(human anti-mouse antibody r"÷≤←eaction)幹擾療效。因此互補決定區(qū)（complement₹÷™γarity determining region,¥δ‍β CDR）移植人(rén)源抗體(tǐ)的(de)出現(xiàn)為(w→→èi)人(rén)源化(huà)抗體(tπδ←ǐ)藥物(wù)的(de)研發帶來(lái)了(©∑le)轉機(jī)。CDR移植抗體(tǐ)在嵌合抗體(tǐ)的(d  ★e)基礎上(shàng)進一(yī)步用(yòng)人(rén)源₹φ框架區(qū)（Framework Region¥$★, FR）替代鼠源，僅保留3個(gè)鼠源性CDR，人(rén)∞→源性可(kě)達90%以上(shàng)。研究發現(→®xiàn)，具有(yǒu)支持作(zuò)用(yòng)的(de)FR有(yǒ&γu)時(shí)還(hái)參與抗體(tǐ)結合，降低(dε&≥ī)了(le)抗原-抗體(tǐ)結合的(de)親和(hé)力。利用✘±(yòng)親和(hé)力重塑，可(kě)極大(dà±×)程度地(dì)保持親本抗體(tǐ)的(de¥♥)特異性和(hé)親和(hé)力，解決了(le)抗原抗體(tǐ)結合的(de​β↓ )問(wèn)題。

這(zhè)個(gè)階段誕生(shēng♥☆♠)了(le)大(dà)量今天仍是(shì)臨床治療主力的(de♦ •)藥物(wù)，如(rú)默沙東(dōng)的←φα(de)/Pembrolizumab/Keytruda®帕博利珠單抗，諾華的(₽÷de)omalizumab/XOLAIR/奧馬珠單®•抗，Roche/Genentech的(de)tr‍™astuzumab/HERCEPTIN/曲δ<妥珠單抗，bevacizumab/AVASTIN/貝伐珠單抗，因治療新冠™♠☆細胞因子(zǐ)釋放(fàng)綜合征（cytokine rele♠Ω☆ase syndrome, CRS）而聞名‍♠的(de)Tocilizumab/Actemra®托珠單抗等。

（1）人(rén)源化(huà)抗體(tǐ)成功案例：

Herceptin(中文(wén)名赫賽汀)♥ ，羅氏公司針對(duì)人(rén)表皮生(shē☆∏ng)長(cháng)因子(zǐ)的(de)受體(tǐ)-2(HER2)過度γ✔↔表達的(de)轉移性乳腺癌抗體(tǐ)，2015年(niáδ≠n)銷售額超過60億美(měi)元。

（2）經典藥物(wù)舉例:

①daclizumab ZENAPAX®✘ε‌ 達利珠單抗/ 賽尼哌注射液，Roche，1998年(nián)美→¥♥(měi)國(guó)上(shàng)市(shì)，靶點：CD25，适應症：‌±∞♦移植排斥反應。

②palivizumab SYNAGIS® 帕利珠β↓∞單抗， MedImmune/阿斯利康，1998年(nián)≈♣批準， 用(yòng)于預防小(xiǎo)兒(ér)呼吸道₩←(dào)合胞病毒(RSV)感染。

③trastuzumab HERCEPTIN® 曲妥珠單抗 ，Roc↑∏he/Genentech，1998年(nián)獲±↕批，HER2陽性晚期轉移性腫瘤新輔助靶向治療的(de)“金(∞∑→<jīn)标準”，是(shì)HER2陽性轉移性乳腺癌一(yī×™÷)線治療藥物(wù)，同時(shí)也(yě)是(shì)♠±↓HER陽性轉移性胃癌的(de)标準治療藥物(wù)。

④alemtuzumab CAMPATH®MABCAMPAT® 阿侖珠單抗 ‍€  ，賽諾菲 ( 法國(guó) ), 拜耳 ( 德↑ ε↔國(guó) ) ， 2001年(nián)獲批，靶點CD52，通(tōγ±ng)過補體(tǐ)依賴的(de)細胞毒作(zuò)用(yòn☆®g)（CDC）和(hé)抗體(tǐ)依賴的(de)細胞毒作(zuò)用(yòn♥♣≤<g)（ADCC）殺傷腫瘤細胞。

⑤omalizumab XOLAIR® 奧馬珠單抗 ，諾華，靶向IgE，20Ωε03年(nián)獲批，适應症：中至重度過敏性哮喘等。

⑥bevacizumab AVASTIN® 貝伐珠單抗 ，羅氏，靶向VEGF，€£2004年(nián)獲批，抗腫瘤血管，适用($←€yòng)于各類腫瘤。

⑦natalizumab TYSABRI®/ANTEGREN® ，那(nà)他δε→φ(tā)珠單抗，愛(ài)爾蘭Eian和(hé)美(měi)國(gu★♠ó)Biogen Idec，α4整合素2004年(nián)≤&★5月(yuè)獲批，适應症：多(duō)發性硬化(h•"$∏uà)和(hé)克羅恩病。副作(zuò)用(yòng)：發生(shēn'↕γg)罕見(jiàn)不(bù)良反應“進行(xíng)性多(duō)竈性白(b‍ ↕ái)質腦(nǎo)病”（ progressive §♠§ multifocal ），曾被要(yào)求退市(shì)，後因臨床需$ ™要(yào)重新被使用(yòng)。

⑧ranibizumab LUCENTIS®雷珠單抗注射溶液，Genen₽∏tech和(hé)諾華，靶向VEGF-A，2006年σ≥™(nián)上(shàng)市(shì)，适應症：糖尿病視(  shì)網膜病變。

⑨eculizumab SOLIRIS®依庫珠單抗，Alexion✔✔，靶向補體(tǐ)C5，2007年(nián)獲批，治↓  ε療成人(rén)和(hé)兒(ér)童陣發性睡(shuδ™ì)眠性血紅(hóng)蛋白(bái)尿症δ®×φ(PNH)和(hé)非典型溶血性尿毒症綜合征(aHUS)。

⑩Certolizumab pegol CIMZIA®，賽妥珠單抗，靶向T§↓NFα，2008年(nián)批準，治療克羅恩病、風(fēng)濕性關節炎。α∞λ

⑪TocilizumabActemra®2010托珠單抗，靶向IL-6γβ≤↔R，2010年(nián)批準，治療類風(fēng)濕性關節σ₩‌炎。現(xiàn)研究用(yòng)于各種原因引起的(de)細↑  α胞因子(zǐ)風(fēng)暴。

⑫Pembrolizumab / Keytruda®帕博利ε★π珠單抗/可(kě)瑞達/派姆單抗，著名的(de)K藥。ππγ 

（3）全人(rén)源抗體(tǐ)

全人(rén)源抗體(tǐ)是(shì)用(yònα₽<≠g)于臨床治療的(de)理(lǐ)想抗體(tǐ)，目←₩前主要(yào)通(tōng)過轉基因小(xiǎ‍>o)鼠技(jì)術(shù)和(hé)抗體(tǐ)庫技(jì✔↑☆₽)術(shù)生(shēng)産全人(rén)源  &Ω抗體(tǐ)。

通(tōng)過轉基因技(jì)術(shù)在體(tǐα✔π )外(wài)加工(gōng)形成功能(néng)完全¥✘的(de)全人(rén)源抗體(tǐ)，或者利用(yòng)基γ✘↓因工(gōng)程改造的(de)抗體(tǐ®×)基因缺失動物(wù)表達人(rén)類抗體(tǐ)，從(cónσΩ☆¶g)而獲得(de)全人(rén)源抗體(tǐ)，避免了(le)鼠源性單抗 ≥α≈的(de)種種缺點。

上(shàng)世紀80年(nián)代中期，♣•★Georgep.s在前人(rén)對(duì)絲狀噬菌體(t™★♠ǐ)分(fēn)子(zǐ)生(shēng)物(‌<wù)學研究的(de)基礎上(shàng)首先∑↓¶提出了(le)噬菌體(tǐ)展示技(jì) €∞術(shù)。噬菌體(tǐ)表面展示技(α♦₹™jì)術(shù)(phage display technol₹•×ogy)的(de)原理(lǐ)是(shì)從(cón÷•∞↔g)人(rén)B淋巴細胞中分(fēn)離(lí)抗σ↑γ↑體(tǐ)可(kě)變區(qū)基因，擴增抗‌↕✘體(tǐ)VH 和(hé)VL 基因片段，随後将體(tǐ)外Ω♠'(wài)擴增的(de)基因片段随機(jī)克隆形成組合§π文(wén)庫；将基因組合文(wén)庫噬菌體(tǐ)外(λ£∞βwài)膜蛋白(bái)融合表達，展示在噬菌φ∏©體(tǐ)顆粒的(de)表面。最後用(yòng)固相(xi₽ ≤àng)化(huà)抗原直接、高(gāo)效地(dì)篩選出​™∑₹表達特異性好(hǎo)、親和(hé)力強的↕®♥(de)抗體(tǐ)基因序列，經體(tǐ)外(wài‍≤‌)加工(gōng)形成全人(rén)抗體 ∑☆÷(tǐ)。此種抗體(tǐ)庫篩選技(jì)≤∑術(shù)已十分(fēn)成熟，并在全世界獲得(de)廣泛運用(yò∏₽☆♦ng)。由此，抗體(tǐ)工(gōng)程技(jì)術(shù)∑≠★也(yě)進入了(le)一(yī)個(g'↓è)新的(de)發展紀元。

噬菌體(tǐ)表面展示技(jì)術(shù)制(zhì)備傳統的(δλ'de)人(rén)源化(huà)抗體(tǐ)過程複雜(zá)，π₽費(fèi)用(yòng)高(gāo)昂，大(dà)量反複的(de)實驗不↔←(bù)可(kě)避免。随著(zhe)抗​←&∏體(tǐ)工(gōng)程的(de)發展，噬菌體(tǐ​•♦β)展示技(jì)術(shù)應運而生(sh>₹>≈ēng)，通(tōng)過PCR 技(jì)∏λ→​術(shù)從(cóng)生(shēng)物(wù)體(tǐ)內(n ↓λèi)擴增出整套編碼人(rén)抗體(tλ☆ǐ)的(de)基因序列，克隆到(dào)噬菌體(tǐ)載體(tǐ)上(s↑↓₩hàng)，以融合蛋白(bái)的(de)形式表​÷₩達到(dào)噬菌體(tǐ)表面，從(cóng)而'&Ω<可(kě)以方便地(dì)利用(yòng)抗原抗體(tǐ£'δ)特異性結合進行(xíng)篩選、擴增， ♦實現(xiàn)噬菌體(tǐ)外(wài)殼表達人(rén)源性抗體(tǐ£γ')片段。也(yě)就(jiù)是(shì)說(sh λuō)，用(yòng)細菌克隆取代 B 細胞克隆從₩γ(cóng)而來(lái)表達各種抗體(tǐ)組分(fēn)，此↓↓項技(jì)術(shù)的(de)建立不(b£≈↓ù)僅不(bù)需要(yào)細胞融合，甚至不(bù)經過→₹→免疫動物(wù)，利用(yòng)抗原直接從(cóng)庫中篩選出所•π‍₽需基因。這(zhè)是(shì)人(rén)源抗體(tǐ)制(zhβ™≤ì)備技(jì)術(shù)的(de)重大(dà)突破。§∑

1994年(nián)，來(lái)自(zì)于C↕→↔δell Genesys（2007年(niá©★✔n)被Amgen收購(gòu)）和(hé)GenPharm（1997年(n >&ián)被Medarex收購(gòu)）分(↓₽≈→fēn)别建立了(le)HuMAb和(hé) XenoMo♦©®≥use人(rén)源化(huà)轉基因小(xiǎo)鼠平台，α 結果分(fēn)别發表在《Nature Gene₹β↔♦tics》和(hé)《Nature》。小(xiǎo)鼠不(bù)再産←‍'★生(shēng)自(zì)己的(de)小(xiǎo)鼠抗§$↕體(tǐ)，而是(shì)産生(shēng)α≠β人(rén)的(de)抗體(tǐ)。12年‌λ↑∏(nián)後，2006年(nián)的(de)panitumu✘♣ mab/VECTIBIX®是(shì)第一(yī)個(gè)使用∑φ$(yòng)Xeno Mouse技(jì)術(shù♦λ)的(de)全人(rén)源單抗産品。來(lái)自(zì)于人(rén≥∞)源化(huà)小(xiǎo)鼠的(de)單抗産品占了(l♠πΩe)III期臨床的(de)25%。

全人(rén)源抗體(tǐ)獲批藥物(wù)非常多(duō)，此僅舉幾ε≈例：

Nivolumab納武利尤單抗Opdivo 歐狄沃/O藥/納武單抗/✘£™靶向PD1/BMS

adalimumab/HUMIRA®/T®αλRUDEXA® 2002 阿達木(mù)單抗/靶向TNFα/艾伯維

panitumumab/VECTIBIX® 2006 帕尼單抗£λ​/靶向EGFR/安進Abgenix

ustekinumab/STELARA® 2009 優特克單抗/烏司Ω™δ‌奴單抗/靶向IL-12/IL-23/楊森(sēφα≠n)

ofatumumab/ARZERRA® 200§α§✘9 奧法木(mù)單抗/靶向CD20/Genmab/諾華/✔∞εσGSK

canakinumab/ILARIS® 2009 卡那(nà)津單抗/靶∞£¥≠向IL-1β/諾華

Denosumab/PROLIA®/XGEVA® 2010'← 地(dì)舒單抗/靶向RANKL//A↕∏•mgen

ipilimumab/YERVOY® 2011 伊匹單★★≤抗/靶向CTLA-4/BMS

belimumab/BENLYSTA® 2011 貝利木(mù)單抗€≠€≤/靶向BLyS/GSK

daratumumab/DARZALEX/達>α雷妥尤單抗/靶向CD38/Janssen-Cilag

1.3.2 生(shēng)命科(kē)學經曆的(de)第二次‌≈ 革命

生(shēng)命科(kē)學經曆的(de)第二次革命是(shì)在ε∞α∑20世紀末和(hé)21世紀初，以基因組測序、基∑₩§±因組功能(néng)研究為(wèi)标志(zhì)，關于人(rén)類基因組$δσ測序結構功能(néng)的(de)研究使得(de)生(sh&‌ēng)命科(kē)學進入了(le)基因組時(shí)代和(hé)系統生(sh☆÷♣ēng)物(wù)學的(de)時(shí)代。

長(cháng)期以來(lái)，人(rén)們對(duì)藥物(wù∑•★™)在人(rén)體(tǐ)內(nèi)産→¶生(shēng)的(de)治療作(zuò)用(δ‍yòng)和(hé)可(kě)能(néng)産生(shēn×♦α™g)的(de)不(bù)良反應、毒性等的(deφπλ)了(le)解并不(bù)深入，往往是(shì)用(yòn∑δg)“一(yī)把尺”衡量所有(yǒu)人(rén)，對('γα×duì)于所有(yǒu)生(shēng)一(yī)種病的(de)患者不(b  ù)加區(qū)分(fēn)地(dì)開(kāi)€α∏→同一(yī)種藥。實際上(shàng)同一(yī)種γσ藥物(wù)用(yòng)于一(yī)種☆εφ↔疾病的(de)治療，不(bù)同患者的(de)δ₩效果是(shì)不(bù)一(yī)樣的(de)：據統計÷±§$(jì)，抗腫瘤藥的(de)平均有(yǒu)"φ←效率為(wèi)25%，抗老(lǎo)年(nián)癡呆藥物(wù)平均有(δ₽yǒu)效率為(wèi)30%，相(xiàng)✘ •×當大(dà)比例的(de)患者沒有(yǒu)治療δβ≈效果。因此就(jiù)需要(yào)根據人(rén)的(de)遺傳背景的(d★>e)差異來(lái)研發和(hé)使用(yòng)​σσ£不(bù)同的(de)藥物(wù)，用(yòng)于不(∞‍≤☆bù)同的(de)人(rén)身(shēn)上 ™γ¶(shàng)，這(zhè)就(jiù)是(shì)個λ‍☆(gè)性化(huà)藥物(wù)和(hé)精準醫(yī)療， ×αβ是(shì)生(shēng)物(wù)醫(yī)藥發展的(de)π≈<一(yī)個(gè)重要(yào)方向。

當前個(gè)性化(huà)藥物(wù)的(de)研究和(hé)應用(yòn₽♠>g)發展非常快(kuài)，最熱(rè)門(mén)的(de)領域是(s€♣↔≤hì)腫瘤藥物(wù)研究，其中非小(x≥∏δiǎo)細胞肺癌、乳腺癌、白(bái)血病是(shì)個(gè)性化($ ♦εhuà)醫(yī)藥研究最為(wèi)活躍的(de)領域。

1.3.3基因編輯技(jì)術(shù)

人(rén)的(de)遺傳密碼記錄在基因的(de)DNA堿基序列β¶★★上(shàng)，如(rú)果能(néng)夠對(duì)一(yī)•€$些(xiē)疾病相(xiàng)關的(de)異常基因做(z $εuò)一(yī)些(xiē)修改，就(jiù)像對(duì)一(yī)篇♥✘±•文(wén)章(zhāng)做(zuò)修改加工(gōng)一(yī)樣，™✘如(rú)對(duì)基因進行(xíng)定點突變、敲入、多( ε∑™duō)位點同時(shí)突變和(hé)小(xiǎo)片段的(de)删除等，就€§®(jiù)可(kě)以預防和(hé)治療疾病。目前最重要(yào)的(d>♥©e)基因編輯技(jì)術(shù)是(shì)CRISPR-Cas9。基 ®因編輯技(jì)術(shù)對(duì)于疾病的(de)↑≥±機(jī)制(zhì)研究和(hé)新藥靶π×±<點發現(xiàn)方面有(yǒu)非常重要(yào)的(de&$)作(zuò)用(yòng)。

疾病的(de)機(jī)制(zhì)研究。要(yε•≤ào)研究一(yī)種新藥，首先要(yào)對(duì)疾病的(de)發•↔&≤生(shēng)、發展機(jī)制(zhì)有(yǒu)深入的(de)了(l€€↑♠e)解，這(zhè)就(jiù)需要(y> ↓ào)有(yǒu)疾病的(de)動物(wù)模型，利用$§'(yòng)這(zhè)些(xiē)模型來(lái)試驗、判斷和(hé)評價∞ε藥物(wù)的(de)效果。但(dàn)現(xiàn)在®Ω±÷很(hěn)多(duō)動物(wù)模型←↓÷往往與人(rén)的(de)疾病存在很(hěn)大(dà)差别，并不(bù∞✘✘)能(néng)很(hěn)好(hǎo)地(₹←dì)反映人(rén)的(de)疾病情況​↑←。如(rú)果能(néng)夠用(yòng✔₹)基因編輯技(jì)術(shù)産生(shēng)非常接近(jìn)"® ©人(rén)疾病的(de)動物(wù)模型，這≠★¶★(zhè)對(duì)藥學的(de)發展可(kě)以起到₩δε☆(dào)非常重要(yào)的(de)作(zuò)用(yòng)。

新藥靶标發現(xiàn)。新靶标的(de)發現(xiàn♣π)往往是(shì)藥物(wù)研究的(de)突破口，用(yòng)基δ✘÷÷因編輯技(jì)術(shù)可(kě)以加快(ku • ài)發現(xiàn)很(hěn)多(duō)藥物(wù)作(zuò)用(₽δ yòng)的(de)新靶标。

1.3.2.1 核酸藥物(wù)，改變疾病的(de)治療方式

随著(zhe)分(fēn)子(zǐ)生(s  ↕hēng)物(wù)學技(jì)術(shù)的(de)不(bù✔✘σ)斷發展，基因突變與疾病的(de)關系得(d±®e)到(dào)了(le)越來(lái)越深入的(de)認識，核酸藥物€¶(wù)也(yě)因其在疾病診斷和(hé)治療方面的(deβ¥)巨大(dà)應用(yòng)潛力而備受關注。核♣γ 酸是(shì) DNA 和(hé) RNA 的(de)總稱，其中 DNA 是(¥<γ≈shì)儲存、複制(zhì)和(hé)傳遞遺傳信息的(de)物(wù$→)質基礎，RNA 則在蛋白(bái)質合成中起著(zhe)重¶ 要(yào)作(zuò)用(yòng)，我們通(tōng)常将± ★以DNA為(wèi)載體(tǐ)或操作(zuò)對(duì)象的(d©≠e)藥物(wù)稱為(wèi)基因藥物(wγ ♥ù)，以RNA為(wèi)載體(tǐ)或靶向的(de)藥物(wù)稱↔​♣為(wèi)核酸藥物(wù)。核酸藥物(wù)是(sh§∞πì)可(kě)以直接靶向緻病基因或mRNA，在分(fēα☆÷∑n)子(zǐ)水(shuǐ)平上(shàng)治愈疾病。與傳統的(de)‌♦™δ小(xiǎo)分(fēn)子(zǐ)藥物(wù)和(hé)抗體(tǐ)>&藥物(wù)相(xiàng)比，核酸藥物(w ​±♦ù)可(kě)以從(cóng)根本上(shàng)÷☆♠ 調控緻病基因的(de)表達，具有(yǒu)設計(jì∑×>↑)簡便、研發周期短(duǎn)、靶向特異性強、治療領域廣泛和(hé)長(c<•háng)效性等明(míng)顯優勢。目前在遺傳疾病、腫瘤、病毒​↕× 感染等疾病的(de)治療上(shàng)應用(yòng)廣泛，是(shì)←₩ ♠當今生(shēng)物(wù)醫(yī)藥研發中最★‍£₩具發展前景的(de)領域之一(yī)。核酸藥物(wù)，優勢÷≥↑∑明(míng)顯，前景廣闊。

1.3.2.2 核酸藥物(wù)時(shí)代已至，重磅産品↕β¶陸續上(shàng)市(shì)

自(zì)從(cóng)第一(yī)個(gè)核酸藥物(wù)福米韋森(sē☆​€♦n)鈉于1998年(nián)上(shàng)市(shì)，近(jì<✘≈n)年(nián)核酸藥物(wù)的(de)研發速度<£≈也(yě)呈加快(kuài)趨勢，多(duō)款潛在重磅藥物(wù)陸續δ​÷公布了(le)臨床數(shù)據或獲批用(yòng)于臨床治療β©。2018年(nián)，全球第一(yī)款siR©☆σ•NA藥物(wù)（Patisiran，（Onpat♦‌♥tro®））獲批，是(shì)第一(yī)個(gè)采∑‍↑用(yòng)LNP遞送系統的(de)核酸藥物(wù)，将siRNA包裹"♣ 在脂質納米顆粒中，通(tōng)過靜(jì &→ng)脈輸注将藥物(wù)直接遞送至肝髒，防✘♣¥★止人(rén)體(tǐ)産生(shēng)緻病蛋"$白(bái)；2018-2020年(nián)共有(yǒu)4款 β siRNA藥物(wù)、3款ASO藥物(wù)獲批（FDA和(hé)EMAγ₩¶）；2020年(nián)全球首個(gè)進入臨床試÷↑→"驗的(de)疫苗之一(yī)mRNA-1✔ §✔273，從(cóng)公布基因序列到(dào)制(zhì)成首批樣品僅花(h<‍uā)了(le)27天。根據星耀研究院的(de)統計(jì)，♠"目前全球已有(yǒu)19款小(xiǎo)核≤♥酸藥物(wù)獲批上(shàng)市(shì)，包括9款ASO、6款siRNA$€藥物(wù)和(hé)1款RNA适配體(tǐ)藥物(wù)（剔除3款≥σσ已退市(shì)産品），全球總銷售額從(cóng)2016年(nián)的¶≈(de)0.1億美(měi)元增長(cháng)‍✘×至2023年(nián)的(de)43.2億美(m•εα♦ěi)元。覆蓋了(le)抗病毒、抗腫瘤或心髒與代謝(xiè)性疾病‌≈λ€、肝髒疾病以及多(duō)種罕見(jià÷≠↓₩n)病等領域。小(xiǎo)核酸藥物(wù)和(hé)mRNA疫苗商>≤↓$業(yè)化(huà)的(de)成功，推動✘Ω了(le)核酸藥物(wù)研發浪潮，核酸藥物(wù)有(yǒu)望成為α↓(wèi)繼小(xiǎo)分(fēn)子(zǐ>↑π )化(huà)藥和(hé)抗體(tǐ)藥物(wù)後的(de↑δ)第三大(dà)類型藥物(wù)。

1.3.2.3核酸藥物(wù)近(jìn≠φ)五年(nián)海(hǎi)外(wài)重大(dà<←♠∞)交易

核酸藥物(wù)憑借其獨特的(de)優勢逐漸發揮出了(l Ωα→e)巨大(dà)的(de)治療潛力，呈現(x ♦π§iàn)出廣闊的(de)市(shì)場(chǎ♠σng)前景，核酸藥物(wù)領域的(de)并購(gòu)交易以及産✔₽>品授權引進的(de)案例也(yě)層出不(bù)窮→‍∑。多(duō)家(jiā)大(dà)型跨國(gu¶δβó)藥企瞄準其龐大(dà)的(de)市(shì)場(chǎng)空(k♥‍ōng)間(jiān)及發展潛力紛紛布局，包括強生♣≤★(shēng)、諾華、賽諾菲、武田、禮來(lái∑' ✘)等，積極與核酸領域生(shēng)物(wù)科(k₹✘¥ē)技(jì)公司通(tōng)過合作(zuò™¶)研發、權益引進等方式共同驅動核酸領域的(d←∑e)發展。不(bù)僅海(hǎi)外(wài∞↔×)熱(rè)銷，國(guó)內(nèi)核酸藥物(<•wù)賽道(dào)也(yě)掀起了(l₩β★♥e)投融資井噴熱(rè)潮。

國(guó)內(nèi)外(wài)企業(yè)₹₹₩ 因小(xiǎo)核酸藥物(wù)而引發的(de)并購(gòu)熱(r‍₩è)潮

1.3.2.4 關鍵技(jì)術(shù)的(de)創新，推動核酸π™♠σ藥物(wù)發展

核酸藥物(wù)具有(yǒu)高(gāo)特異性、高(↔™™gāo)效性、長(cháng)效性等明(míng)顯優勢，但(dàn)在Ω¶諸多(duō)優勢傍身(shēn)以及加速的(de)發展之≠→​®下(xià)，核酸藥物(wù)也(yě)面臨著(zhe)各種挑戰：

一(yī)是(shì)RNA修飾，增強核酸藥物(wù)的(de)穩定性和(h☆ •é)降低(dī)免疫原性；

二是(shì)運載體(tǐ)開(kāi)發，保證核酸轉運過程中RN₩>βA的(de)穩定性，核酸藥物(wù)到(dào)達靶細₹☆胞/靶器(qì)官；

三是(shì)給藥系統的(de)改良，改進的(de)給藥系統能≥×∞(néng)夠利用(yòng)低(dī)劑∏ ≥量獲得(de)同樣療效。

任何新型療法的(de)發展背後一(yī)定伴随著λλ‍(zhe)技(jì)術(shù)的(de)突破，而 “誰掌握了Ω↕(le)核心技(jì)術(shù)，就( ÷σjiù)能(néng)擁有(yǒu)強大(dà)的©©πσ(de)護城(chéng)河(hé)。”其中化(huà)學修飾和(hé♣★‍)遞送系統技(jì)術(shù)等關鍵技(jì)術(shù)對(du₹ΩΩì)改善上(shàng)述缺陷發揮了(le)至關重要↑φ(yào)的(de)作(zuò)用(yòng)。

1.3.2.5 核酸藥物(wù)的(de)化(huà)學修飾

外(wài)源核酸藥物(wù)想要(yào)進入體(tǐ)內(n×σèi)發揮作(zuò)用(yòng)需要(yào)克服重重阻礙，這(zhè)些 β♣(xiē)阻礙曾經也(yě)使得(de)核酸↑‍藥物(wù)的(de)研發遇到(dào)難題，但(dà≈₽βn)随著(zhe)新技(jì)術(shù)的(de≈✔≤≥)發展，部分(fēn)難題已經有(yǒu)較好(hǎo)的(de)解決辦法。&φ↔←通(tōng)過化(huà)學修飾可(kě)增強RNA藥物(w₹¥™ù)抵抗內(nèi)源性內(nèi)切酶和(hé)外(wài)切酶降解的♥φ​(de)能(néng)力，大(dà)幅提升藥物(wù♣§)療效。針對(duì)siRNA藥物(wù)，化(huà)學修飾還®≈(hái)可(kě)以增強其反義鏈的(de)選擇性，以←☆≥δ降低(dī)脫靶RNAi活性，改變物(wù)理(lǐ)和γ☆☆‌(hé)化(huà)學性質以增強遞送能(néng)力。化(>£∞huà)學修飾主要(yào)包括糖的(de)2位羟基（2☆ ’OH）修飾成甲氧基（2’OMe），氟（F）或者（2’MOE）；或±✘<£者将一(yī)些(xiē)核酸單元換成LNA、UN₹Ω✔∏A或者GNA。這(zhè)些(xiē)修飾能(néng)成功σ♦↓地(dì)增加活性及選擇性和(hé)降低(d★₹®ī)脫靶效應，減少(shǎo)副作(zuò)用(yòng)。

行(xíng)業(yè)前景誘人(rén)ε♠ ，入局者越來(lái)越多(duō)。根據數(shù)據統計( ε•jì)顯示，2021 年(nián)我國(guó)♦¶<≈核酸藥物(wù)領域投融資事(shì)件(jiàn)達σ¥ 29 起，較 2020 年(nián)增β♥加 17 起；投融資金(jīn)額達 129.12 億元，較 2020 年£★(nián)增加 82.56 億元。同時(shí)，<Ω∑2021-2022 年(nián)初，我國(¥​±guó)有(yǒu) 22 家(jiā)核π→©酸藥物(wù)企業(yè)完成融資。例如(rú)，專注于πσ mRNA 疫苗研發的(de)艾博生(shēng)物(wù)，在 202← γ1 年(nián)完成了(le)三輪融資，合計(jì)融資額超↔&σλ過 10 億美(měi)元；斯微(wēi ↕★§)生(shēng)物(wù)于 2021 年(™✔λnián)6月(yuè)完成了(le)12 億元融資，創造了(le♥™)國(guó)內(nèi) mRNA 藥物(wù)研發領域×♠$最大(dà)單筆(bǐ)融資紀錄；專注于 RNA 療法研發的(de)₽≥聖諾醫(yī)藥更是(shì)于 2021 年(n₩‍‌πián) 12 月(yuè) 30 日(rì)在港交所主闆≤÷₹挂牌上(shàng)市(shì)，成為(w®αèi)「中國(guó)核酸藥物(wù)第一(yī)股」。

1.3.2.6 核酸藥物(wù)的(de)遞送與↕♣>♠給藥

僅依靠化(huà)學修飾的(de)核酸藥物(wù)©  在血液循環中還(hái)是(shì)容易被'♣∞迅速降解，不(bù)易于在靶組織中積累，且不(bù)易有(yǒu)•δ✔效地(dì)穿過靶細胞膜到(dào)達位于細₩₩胞質中的(de)作(zuò)用(yòng)位點∏<¥×。因此需要(yào)借助遞送系統的(de)力量，而遞送系統技(jì)"Ω₽×術(shù)是(shì)保證核酸藥物(wù)的(de)有(₹§yǒu)效性和(hé)安全性的(de)關鍵，其在保護RNA結構、增← 強靶向能(néng)力、降低(dī)給藥劑量和(hé₩±≥÷)降低(dī)毒副作(zuò)用(yòng)等方面起重要(yào)作 £δ(zuò)用(yòng)。

目前核酸藥物(wù)載體(tǐ)主要(yào)分(fēn)為(ε∑↔wèi)病毒類和(hé)非病毒類載體(tǐ)，前者包括腺相(xδ÷"÷iàng)關病毒（慢(màn)病毒、腺病毒和(h©•'é)逆轉錄病毒等 ，後者包括脂質載體(tǐ)、囊泡等。從(cóng)已 ☆α上(shàng)市(shì)藥物(wù)情況•₹來(lái)看(kàn)，GalNAc共轭連接✘γ 遞送系統憑借其針對(duì)肝部優異的(de)靶向性能(néng)，在小©>★Ω(xiǎo)核酸藥物(wù)遞送中占據主導地(dì)位。mRN÷'×ΩA遞送系統包括脂質體(tǐ)、納米脂質體(tǐ)、脂質複合體(tǐ)、≥ 多(duō)聚體(tǐ)、脂質納米顆粒，以及外(wài)泌體(tǐ)。其中‍→β，脂質納米顆粒則是(shì)mRNA藥物(wù)中最常見(jiφ↓àn)的(de)遞送系統。而外(wài)泌體(tǐ)被認← ≤為(wèi)最具有(yǒu)潛力去(qù)解< ​ε決小(xiǎo)核酸藥物(wù)在體(tǐ) €≤內(nèi)遞送瓶頸，因為(wèi)外(wài)泌體(tǐ)具有(yǒu)更低™÷(dī)的(de)免疫原性和(hé)毒性，更好(hǎo)的(de)跨細胞和σ↑ (hé)組織屏障能(néng)力，以及實現(xià←®n)更高(gāo)效的(de)細胞傳遞的(de)潛力。同時(≤​shí)外(wài)泌體(tǐ)還(hái)能(néng‌♣←)保持結合靶向分(fēn)子(zǐ)和(hé)裝載內(nèi)源性和(hé)∑φ∞&合成RNA cargo 的(de)可(kě)能(néng)性。

盡管核酸藥物(wù)存在一(yī)定的(d ♣®e)局限性，但(dàn)不(bù)能(néng)忽略的(de)是(s>£λhì)，随著(zhe)化(huà)學修飾♣& "、遞送系統等核心技(jì)術(shù)的(de)不β> Ω(bù)斷突破，核酸藥物(wù)逐漸發揮出<∞₩ 了(le)巨大(dà)的(de)市(shì)<σσ✔場(chǎng)潛力，正在改變疾病的(de)π↑♦λ治療方式。

核酸藥物(wù)可(kě)突破小(xiǎo)分(fēn)子←±∑&(zǐ)藥物(wù)和(hé)抗體(tǐ)藥物(wù)靶點蛋白☆$☆σ(bái)成藥性的(de)限制(zhì)，具有(yǒu)獨特優勢。适應症領域不 ‌≤(bù)斷的(de)增多(duō)，使得(de)小(xiǎo)核酸藥物(wù€ ★)從(cóng)遺傳病向慢(màn)性疾病領域開(kāi) ✘©✘拓，mRNA藥物(wù)也(yě)從(cóng)預防性→★傳染性疫苗向腫瘤治療性疫苗、蛋白(bái)替代療法拓展。

核酸藥物(wù)潛在适應症患者衆多(duō)，存在♣≠‍×巨大(dà)未滿足臨床需求。技(jì)術(shù)創新、政策≠ ∏®利好(hǎo)以及資本活躍，助力了(le)中國(guó)核酸藥物(wù)行(x¥✘←‍íng)業(yè)蓬勃發展。

如(rú)今，核酸藥物(wù)行(xíng)業(yè)發≥∏±展方興未艾，國(guó)內(nèi)核酸藥物(wù)的(de)開(kāi↕★)發探索也(yě)大(dà)有(yǒu)可(kě)為(wèi)，是↔↕&(shì)最有(yǒu)可(kě)能(néng)從(cóng)并跑狀态進入ε​π 到(dào)領跑狀态的(de)一(yī)個(gè)藥物(w≥δù)類型。我國(guó)擁有(yǒu)豐厚的(de)曆史積澱，相(↔ <δxiàng)關的(de)制(zhì)藥及治療技(jì)術(shù)遙遙領先于世♥☆÷≠界，但(dàn)在化(huà)學合成藥物(wù)階段，因工(gōng≤↑)業(yè)化(huà)水(shuǐ)平及↑®™∑監管策略等因素，我國(guó)缺少(shǎo)自(zì)研創新藥品，主要(y®•ào)以仿制(zhì)為(wèi)主。這(zhè)也(yě)進λ< 一(yī)步使得(de)制(zhì)藥工(gōng)業(λ★∞•yè)水(shuǐ)平及監管水(shuǐ)平處于落後狀态，導緻後續進入生(sh¶↕←ēng)物(wù)制(zhì)品及細胞藥品階段後，相(xiàng)≥₩♣∏關産業(yè)也(yě)再次顯示落後的(de)迹象。

1.3.3 細胞藥品階段

1.3.3.1 首個(gè)幹細胞藥物(wù)₹±→®的(de)開(kāi)發

位于哥(gē)倫比亞的(de)奧西(xī)裡(lǐ)斯診療公司φ•（Osiris）于2012年(nián)5月(yuè)♠α>∑17日(rì)宣布獲得(de)加拿(ná)大(dà)衛生(shēng)部對(d♥×uì)其幹細胞療法藥物(wù)Prochym÷₽al的(de)上(shàng)市(shì)批準，用(yòng§∞β )于治療兒(ér)童移植物(wù)抗宿主病（GvHD）。“今天是(shì)對(→Ω≠>duì)幹細胞療法理(lǐ)念及其實現(xiàn)頗具意義λ∏的(de)一(yī)天，”Osiris公司行(xíng)政總裁Cσ♦€↑-蘭德爾-米爾斯（C. Randal Mills）在采訪中表示。Pro≠φchymal由來(lái)自(zì)于健εα康的(de)青年(nián)捐獻者骨髓中的☆<©(de)間(jiān)質幹細胞制(zhì)備而成<₽→•。從(cóng)一(yī)個(gè)供源的(de)骨髓中分© &(fēn)離(lí)出幹細胞并進行(xín≠₹φ​g)擴大(dà)培養，即可(kě)獲得(de)多('✘™duō)達1萬個(gè)劑量的(de)Pro✔ chymal。其取材于成體(tǐ)幹細胞，因而并不(bù)涉及胚胎幹☆ε細胞相(xiàng)關的(de)倫理(lǐ)問(wèn)題。GvHD緻死率÷'高(gāo)，多(duō)發于移植時(shí)配型不(bù)完←₽ π全匹配的(de)受者，由骨髓移植後的(de)免疫排異反應引起，常對(duì↓σ)皮膚、肝髒和(hé)消化(huà)道(dào)等造成嚴重 π₩✔損傷。現(xiàn)多(duō)用(yòng)激素類藥物(wù)治療，但×♠(dàn)療效甚微(wēi)。

Osiris稱，Prochymal在加拿(n♣≥₩≠á)大(dà)獲批用(yòng)于治療那(nà)些($¥★xiē)對(duì)激素類藥物(wù)無反應的(de)GvHD兒♠← φ(ér)童患者。在一(yī)個(gè)小( ←÷‍xiǎo)規模臨床試驗中，約60%的(de)GvHD兒(ér)&★童患者使用(yòng)此藥後症狀得(de)到(dào)改善。但(dà♥∑n)在2009年(nián)，Prochymal在其II期臨床試驗✘±"中慘遭失敗——其療效與安慰劑相(xiàng)差無幾。公司在探索Pπ€≤✘rochymal用(yòng)于治療克羅恩病、糖尿病∑¶≠和(hé)心髒病等其他(tā)病症時(shí)也(yě)屢屢受挫。曾擁有(→♣ εyǒu)Prochymal在北(běi)美(měi)以外(wài)地↓×₹(dì)區(qū)銷售權的(de)賽諾菲（Sanofi）∑←£，已在今年(nián)二月(yuè)宣布放(fàng 'φ≈)棄此藥。

Mills表示，研究人(rén)員(yuán)最終在一(yī)次‍¥αα小(xiǎo)型藥物(wù)試驗中發現(xi&♣≤<àn)，Prochymal用(yòng)于治療對(duì)激素類藥物(wù)無&€✘反應的(de)嚴重GvHD兒(ér)童患者是(shì)最有(yǒu)效的λ←(de)。FDA表示Prochymal要(yào)±δ☆獲得(de)審批必須提供更多(duō)有(yǒu)力的(deဩ↓)臨床數(shù)據支持，因此Osiris首先申請(q&♦ǐng)了(le)加拿(ná)大(dà)監管部門(mén)的(de)批準。

如(rú)今，骨髓或幹細胞移植用(yòng)于治療各種癌✘≥症和(hé)遺傳病已不(bù)少(shǎo)見(jiàn)，但(d≠Ω∞àn)都(dōu)屬于醫(yī)療程序，而不(bù)是(shì)藥€×€​業(yè)公司生(shēng)産出售的(de)藥物(wù)。♠¥≈Ω市(shì)面上(shàng)已有(yǒu)近(jìn)20種 ™'↔獲監管部門(mén)批準的(de)細胞療法，如(rú)健贊公司（Genzy↓β±&me）推出的(de)組織工(gōng)程軟骨移植療法（λ₩ Carticel），即用(yòng)患者自(zì)己的(de)細胞來(lái♥∏ ​)修複受損傷的(de)軟骨，以及FDA批準的(de)移植治療中​&φ可(kě)使用(yòng)臍血來(lái)源‍↓≠'的(de)骨髓造血幹細胞。與它們不(bù)同的(de)是(shì)，Prα₽ochymal是(shì)可(kě)生(shēng)産的(de→♥★☆)實物(wù)現(xiàn)貨，Mills如(rú)是(s>✔hì)說(shuō)。當前全球獲批上(shàng)市(sh÷&ì)的(de)幹細胞治療産品中，絕大(dà)多(duō)‍₹≤數(shù)屬于間(jiān)充質幹細胞。

1.3.3.2 幹細胞藥物(wù)具有(yǒu)治療多(d↔<δ♥uō)種疾病的(de)潛力

随著(zhe)對(duì)間(jiān)充質幹細胞的(de)不(bù)$→∞斷深入研究，目前已收獲了(le)不(bù)少(shǎo)有(yǒu)¥ £←關間(jiān)充質幹細胞治療疾病的(de)好(hǎ®€ o)消息。目前，已經有(yǒu)近(jìn)♣ ‍1300項有(yǒu)關間(jiān)充質幹細胞π≠γ®治療多(duō)種疾病的(de)臨床應用(yòng)，其中超過485項研究正在<∏ ☆進行(xíng)，已有(yǒu)370項研究已經完成臨床試πγ ☆驗。這(zhè)些(xiē)臨床試驗多(duō)圍繞肌肉↓ ¶骨骼疾病、中樞神經系統疾病、免疫系統疾病、傷口與創傷、風(fēng•≠)濕病、關節病、關節炎、血管病、呼吸系統疾病≥↔λ、消化(huà)系統疾病以及胃腸道(dào)疾病開(kāi)展。基于以∑∞上(shàng)前期研究，目前全球已有(yǒu)多(duō)σ←家(jiā)機(jī)構将間(jiān)充質幹細胞療法商業(yè)化(hu λ£à)。全球已有(yǒu)10餘款基于間(jiān)充質₩≥≠✔幹細胞的(de)療法獲得(de)了(le)FDA批準。

截至目前，幹細胞治療已寫入12部專家(jiā)共識，涵蓋延緩↑♦π衰老(lǎo)、心衰、肝硬化(huà)等領域∑→σ。

1.3.3.3 幹細胞藥物(wù)用(yòng)于急性呼吸±¶€¶窘迫症和(hé)缺血性中風(fēng)的(de)®©治療

急性呼吸窘迫綜合征是(shì)一(yī)種以肺部廣泛炎症為(wèi)>₹特征的(de)嚴重免疫學和(hé)炎症性疾病，目前幹$©←©預措施有(yǒu)限，無有(yǒu)效藥物(wù)治療。如(rú)​•果幹細胞藥物(wù)治療能(néng)夠持續取得(de)良好δ₹γ(hǎo)臨床效果，那(nà)麽将是(shì)這(>₹βΩzhè)類患者的(de)福音(yīn)。這(zhè)項臨床試驗在美(měi)≥ 國(guó)和(hé)英國(guó)開(kāi)展ε¥，目的(de)是(shì)評估MultiStem®對(duì)中度∞♣₽π至重度急性呼吸窘迫綜合征的(de)影(yǐng)響。整個(gè)項目≥ 分(fēn)為(wèi)兩個(gè)部分(α¶♥λfēn)，第一(yī)部分(fēn)是(shì)初始劑量的(dφ₹φe)确認階段，共招募6名患者，第二階段是(shì)較大(dà)的(de)随↕$≤£機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照(zhào)臨床研Ω$φ✘究，共有(yǒu)20名患者靜(jìng)脈注射了(le)幹細胞藥物(wù€♥→)，10名受試者接受安慰劑治療。臨床試驗結果顯示，與♦&±服用(yòng)安慰劑的(de)對(duì)照(zhào)組相(xiàn✘¶g)比，在診斷後的(de)第一(yī)個(gè)月(yuè)，靜(jìγ↓ng)脈注射這(zhè)款幹細胞藥物(wù)的(de)患者死亡率更低(₹≤πdī)，無需使用(yòng)呼吸機(jī)的↑✘±‌(de)天數(shù)有(yǒu)所增加，無重症監護病房(☆​☆φfáng)的(de)天數(shù)更多(duō)。對(duì)σ♣§于嚴重的(de)急性呼吸窘迫綜合征患者，幹細胞治療σ×✘的(de)耐受性良好(hǎo)，并且沒有(yǒu)與給藥£∏•相(xiàng)關的(de)不(bù)良≤₩事(shì)件(jiàn)發生(shēng)。

近(jìn)期，在日(rì)本44個(gè)學術(s•®♦×hù)和(hé)臨床中心進行(xíng)采用∞δ✘<(yòng)多(duō)中心、雙盲、平行(xíng)組、安慰劑對(duì)照( ←zhào)随機(jī)對(duì)照(zhào)試驗( NCT0296150↓•♦↕4)，日(rì)本劄幌北(běi)海(hǎi)道(dà× o)大(dà)學的(de)Kiyohiro Houkin及其®₽÷₽同事(shì)旨在評估MultiStem在缺血性中風(fēng)發病18到≠λ÷(dào)36小(xiǎo)時(shí)內(nèi)給藥的(de)安α®α‍全性和(hé)有(yǒu)效性。共有(yǒu)206名符合嚴格标準₩÷>£的(de)參與者，其中104名接受幹細胞治療，102名接受安慰≤Ω劑。試驗主要(yào)終點是(shì)評估患者在↔±★接受治療後90天的(de)安全性和(hé)優異結果。 結果顯示，在★‌∏§90天時(shí)，幹細胞治療組的(de)優異結果¶≥φ比例與安慰劑組相(xiàng)比無顯著差異。然而，值得( γde)注意的(de)是(shì)，在缺血性中風(fēng)發作(zuò)後18‌₽至36小(xiǎo)時(shí)內(nèi)靜(jìng)脈注射的"γ(de)安全性得(de)到(dào)驗證，沒有(yǒu)出現≥‌♠(xiàn)嚴重的(de)不(bù)良反應。包括老(lǎo)年☆σ£(nián)患者。"研究人(rén)員(yuán)¶λ報(bào)告說(shuō)："治療組和(hé)安慰劑組的(d™₹e)優良預後率（改良Rankin量表（mRS）評分(fēn)☆ 為(wèi)1分(fēn)或以下(xià)、NIHSS評分(fēn)為(wè✘λ★i)1分(fēn)或以下(xià)、Bart δhel指數(shù)評分(fēn)（BI）為(wèi)95分(f"₩πēn)或以上(shàng)的(de)綜合£☆≤→評分(fēn)）沒有(yǒu)明(mín← g)顯差異（11.5%vs 9.8%；調整後風(fēng)險差​ 異為(wèi)0.5%）。不(bù)過，對(duìδσ)第90天時(shí)mRS評分(fēn)為(wèi)0-2分(fēn)∞®、接受MultiStem治療的(de)患者進行(xín↓≠g)的(de)探索性亞組分(fēn)析似乎顯示出更好(hǎo)的(d→★±e)療效，尤其是(shì)缺血核心容積為(&'‍wèi)50毫升或以上(shàng)的(α$ de)患者和(hé)64歲或以下(xià)的(de)患者。

除了(le)臨床試驗，這(zhè)款藥物(wù)的(de)開(kāi)發 γ✘<商還(hái)策劃打入亞洲市(shì)場(chǎng)，未來(lái)讓亞洲患✘λ​者也(yě)受益。去(qù)年(nián)♠×3月(yuè)，Athersys公司表示正在加速>★這(zhè)款藥物(wù)進入亞洲市(shì)場(chǎ↕δ÷ng)的(de)步伐，并且針對(duì)多(duō)種适應症。如(rú®♦)果一(yī)切進展順利，他(tā)們将在中國(g®≠uó)開(kāi)發和(hé)商業(yè)化‍↕☆☆(huà)其在缺血性中風(fēng)、急性呼吸窘迫綜合征和(hé←¶<↓)創傷領域的(de)應用(yòng)。